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走出青蒿素人工合成窘境
作者:    发布时间:2015/10/14    来源:求是理论网
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  中国面临全球青蒿素原料供应压力,而位居世界前列的人工合成技术又难以工业化。为摆脱“原料供应国”的被动地位,中国科学家正在努力——
  2015年的诺贝尔生理学或医学奖,为中国原创新药青蒿素戴上了光环。但这个被国人自豪地称为“中国神药”的青蒿素,也给中国带来了些许压力与困窘。
  据报道,在全球青蒿素大宗公立采购市场上,50%的份额已被异军突起的印度仿制药集团抢走,欧洲制药集团的市场份额迅速退守到不足30%,中国则缩减至5%以下。与此同时,中国却是全球青蒿素生产原料的最大供应国。
  一边,中国面临的青蒿素供应需求压力长期存在;另一边,市场份额日益缩减,而人工合成青蒿素工业化的路子又走不通。窘境之下,一批中国科学家正在探索可工业化的人工合成方法,希望找到一条让中国不只是“原料供应国”的新路。
  青蒿原料供不应求
  根据世界卫生组织的报告,全球约40%的人口受疟疾威胁,每年有3.5亿~5亿人感染疟疾,110万人因此死亡,每天有3000名儿童因患疟疾失去生命。
  然而,青蒿素抗疟药供不应求。“每年,青蒿素的国际市场使用量在180吨左右。即便如此,还是有很多需要的人得不到这个药。”上海交通大学化学化工学院教授张万斌在接受《中国科学报》记者采访时说。
  目前,青蒿素的生产依赖于植物提取,且来源主要依赖中国。“国际上70%的青蒿素原料来自中国。”中科院化学所研究员罗三中告诉记者。 黄花蒿作为青蒿素的生产原料,广泛分布于我国各省。黄花蒿种植的地区不一样,青蒿素含量也会不同。重庆、湖南、贵州的武陵山区种出的黄花蒿,叶片里的青蒿素含量相对更高。我国重庆酉阳甚至享有“世界青蒿之乡”的美誉,是世界上最主要的青蒿生产基地,也是全球高含量青蒿素的富集区,平均青蒿素含量高达8‰。
  不过,依赖植物提取的生产方式,给中国带来了巨大的原料供应压力,也使青蒿素的市场稳定性较差。
  “市场波动和气候变化与黄花蒿价格都有密切关系。如果黄花蒿贵的话,第二年种的人会比较多。种多了以后,黄花蒿便宜了,就又没人种了,于是价格又开始提高。如果疟疾大暴发,就会出现供应不及的情况。”张万斌说。
  人工合成困窘
  相较于植物提取,科学家想到了依靠人工化学方法合成青蒿素,让青蒿素的生产不再依赖于一年一茬的黄花蒿,以保证稳定供应。然而,这种想法至今未能完全实现。
  罗三中介绍说,目前人工合成青蒿素主要有生物发酵和化学合成两种方法。国际上现在非常关注青蒿素的生物发酵生产,盖茨基金会还曾专门支持了这方面研究。但是,生物发酵面临的问题是,它只能生产出青蒿酸,从青蒿酸到青蒿素最后几步的生产仍存在挑战。
  中国从上世纪80年代开始关注化学合成方法制造青蒿素。1984年年初,中科院院士周维善带领科研人员实现青蒿素的人工全合成。1987年,青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。遗憾的是,该成果至今未能实现工业化生产,而这也是此后几乎所有青蒿素人工合成面临的窘境。
  可以说,人工合成之困,在于工业化;工业化之难,在于成本。“到目前为止,已有的合成方法大部分实现不了工业化,而原因是合成路线中使用的化学试剂比较贵,或合成效率比较低。”张万斌说。
  在全球范围内,能实现人工合成青蒿素工业化生产的企业,只有法国赛诺菲公司。“该公司建立了一条小型生产线。由于比黄花蒿植物提取方法成本高,其目的仅是为了平衡和稳定市场,对植物提取进行补充,而非取代植物提取方法来生产青蒿素。”张万斌说。
  最接近工业化的研究
  曾有报道称,赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸,2012年年底已生产出39吨,转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药。然而,将青蒿酸“转化为青蒿素抗疟药”远非想象中的那么简单。
  中科院上海有机化学研究所研究员许杏祥曾在接受《中国科学报》记者采访时说:“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物,罕见的过氧以内型方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然,这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。”
  张万斌表示,构建过氧链的过程需要产生单线态氧,但大部分技术是通过催化剂加光照的办法产生单线态氧。如果光弱或是照不进去,就产生不了高浓度的单线态氧,反应速率便会降低。赛诺菲公司让反应液通过一个管,然后用光照这个玻璃管,尽管提高了反应效率,但也增加了成本。
  从2005年开始,张万斌带领团队将青蒿酸还原后得到二氢青蒿酸,再使用自主开发的一种特定催化剂,让二氢青蒿酸经一个无须光照的常规反应装置,方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸。然后,经氧化重排等化学反应,高收率地得到青蒿素。历时7年,2012年7月,他们研发出一种不需要使用光照的化学合成方法,将青蒿素的合成效率提高到60%。
  “这是我国科学家在青蒿素高效人工合成领域取得的重大进展,有可能将青蒿素的规模化生产变成现实。”中科院院士林国强评价说。
  2012年至今的3年里,张万斌等人正在努力将这一技术推向工业化。“我们已做到30升(公斤)级的放大实验,还比较顺利。目前正准备做300升的放大试验,争取早日实现青蒿素的人工合成规模化生产,使青蒿素的低成本稳定供应变为现实。”张万斌说。

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